招募型巨噬细胞介导髓鞘碎片吞噬机制的研究进展

摘要

周围神经损伤（Peripheral Nerve Injury, PNI）后，受损神经元远端的髓鞘结构发生降解，产生大量的髓鞘碎片。这些碎片如果不能及时有效地清除，将会阻碍神经再生和功能恢复。招募型巨噬细胞作为一种重要的免疫细胞，在吞噬和清除髓鞘碎片中扮演着至关重要的角色。本综述将系统阐述招募型巨噬细胞介导髓鞘碎片吞噬的分子机制，包括其招募和定位机制、吞噬受体的识别、信号转导途径的激活、细胞骨架的参与以及相关调控因子的作用，并探讨目前研究中存在的挑战和未来的发展方向。

1. 引言

周围神经系统（Peripheral Nervous System, PNS）负责将来自大脑和脊髓的信号传递到身体的各个部位，对维持机体的正常感觉、运动和自主神经功能至关重要。周围神经损伤是临床常见疾病，可导致感觉、运动和自主神经功能障碍，严重影响患者的生活质量。PNI 后，受损神经元远端的轴突和髓鞘发生 Wallerian 变性，产生大量的髓鞘碎片。髓鞘碎片富含抑制性分子，如髓鞘相关糖蛋白（MAG）、Nogo-A 和少突胶质细胞髓鞘糖蛋白（OMgp）等，这些分子可与神经元表面的受体结合，激活下游信号通路，抑制轴突再生。因此，及时有效地清除髓鞘碎片对于PNI 后的神经再生和功能恢复至关重要。

巨噬细胞是机体内重要的吞噬细胞，在清除病原体、细胞碎片和组织修复过程中发挥着重要作用。根据其来源和功能，巨噬细胞可分为常驻型巨噬细胞和招募型巨噬细胞。常驻型巨噬细胞广泛分布于机体的各种组织和器官中，维持组织稳态。招募型巨噬细胞则是在炎症或损伤等刺激下，由血液中的单核细胞迁移至损伤部位分化而来。PNI 后，损伤部位会释放各种趋化因子和炎症因子，吸引血液中的单核细胞迁移至损伤部位，并分化为招募型巨噬细胞。与常驻型巨噬细胞相比，招募型巨噬细胞具有更强的吞噬活性和促炎能力，在清除髓鞘碎片和促进神经再生中发挥着更为重要的作用。

2. 招募型巨噬细胞的招募和定位机制

PNI 后，损伤部位会释放各种趋化因子，如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、巨噬细胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）和fractalkine等，这些趋化因子与招募型巨噬细胞表面的受体结合，引导其迁移至损伤部位。此外，细胞粘附分子，如细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）等，也参与了招募型巨噬细胞的招募过程。这些粘附分子表达于血管内皮细胞表面，与招募型巨噬细胞表面的整合素结合，介导招募型巨噬细胞粘附于血管内皮细胞并穿过血管壁，最终到达损伤部位。

3. 吞噬受体的识别

招募型巨噬细胞表面表达多种吞噬受体，可以识别和结合髓鞘碎片表面的配体，启动吞噬过程。这些吞噬受体包括：

Toll 样受体（TLRs）： TLRs 是一类模式识别受体，能够识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。髓鞘碎片中的一些成分，如髓鞘碱性蛋白（MBP），可被 TLR2 和 TLR4 识别，激活下游信号通路，促进髓鞘碎片的吞噬。* 膜联蛋白： 膜联蛋白是一类能够结合磷脂酰丝氨酸（PS）的蛋白质，而 PS 通常存在于细胞膜的内侧。在细胞凋亡或损伤过程中，PS 会外翻至细胞膜外侧，被膜联蛋白识别。髓鞘碎片表面也暴露 PS，可被巨噬细胞表面的膜联蛋白 A1、A2 和 A5 识别，促进吞噬。* 清道夫受体（SRs）： SRs 是一类结构和功能多样化的受体家族，能够识别和结合各种配体，包括氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）、细菌、凋亡细胞等。SR-A1 和 SR-B1 被证明参与了巨噬细胞对髓鞘碎片的吞噬。

4. 信号转导途径的激活

吞噬受体与配体结合后，会激活下游的信号转导途径，调控吞噬体的形成、成熟和降解等过程。参与髓鞘碎片吞噬的主要信号通路包括：

PI3K/Akt 信号通路： PI3K/Akt 信号通路是调控细胞生长、增殖、存活和代谢的重要通路。吞噬受体激活后，可激活 PI3K，进而激活 Akt。Akt 可以磷酸化下游多种底物，调控细胞骨架重排、吞噬体形成和囊泡运输等过程，促进髓鞘碎片的吞噬。* MAPK 信号通路： MAPK 信号通路是一类丝/苏氨酸蛋白激酶级联反应，参与细胞增殖、分化、凋亡和应激反应等多种细胞过程。髓鞘碎片吞噬过程中，MAPK 家族成员 ERK1/2、JNK 和 p38 均会被激活，调控细胞骨架重排、吞噬体成熟和细胞因子分泌等过程。

5. 细胞骨架的参与

细胞骨架是细胞内由蛋白质纤维组成的网络结构，对维持细胞形态、细胞运动和物质运输至关重要。髓鞘碎片吞噬是一个动态的过程，需要细胞骨架的重排和参与。肌动蛋白微丝的组装和解聚对于吞噬杯的形成和吞噬体的包裹至关重要。微管负责将吞噬体运输至溶酶体进行降解。

6. 调控因子的作用

多种细胞因子和炎症介质参与调控招募型巨噬细胞介导的髓鞘碎片吞噬过程。例如，转化生长因子-β（TGF-β）可以通过抑制 NF-κB 信号通路，抑制巨噬细胞的促炎反应，促进其向抗炎表型转化，从而促进髓鞘碎片的清除和神经再生。白细胞介素-10（IL-10）也具有抗炎作用，可以抑制巨噬细胞分泌促炎因子，促进髓鞘碎片的清除。

7. 未解之谜和挑战

尽管近年来对招募型巨噬细胞介导髓鞘碎片吞噬机制的研究取得了很大进展，但仍有一些问题有待解决：

不同吞噬受体在髓鞘碎片吞噬中的具体作用和协同机制尚不清楚。* 髓鞘碎片吞噬过程中，招募型巨噬细胞与其他神经系统细胞，如雪旺细胞、神经元和星形胶质细胞等的相互作用机制尚需进一步研究。* 目前尚缺乏针对招募型巨噬细胞促进髓鞘碎片清除和神经再生的有效治疗策略。

8. 结论

招募型巨噬细胞介导的髓鞘碎片吞噬是 PNI 后神经再生和功能恢复的关键步骤。深入了解招募型巨噬细胞吞噬髓鞘碎片的分子机制，对于开发促进髓鞘碎片清除和神经再生的治疗策略具有重要意义。未来的研究应该集中于阐明不同吞噬受体之间的协同作用、招募型巨噬细胞与其他神经系统细胞的相互作用，以及开发靶向招募型巨噬细胞促进神经再生的治疗方法。

关键词

周围神经损伤，髓鞘碎片，招募型巨噬细胞，吞噬机制，神经