预测小分子构象熵的简单模型

柔性分子的熵计算可能具有挑战性，因为可能的构象数随着分子大小呈指数增长，并且许多低能构象可能在热力学上可达。已经提出了不同的方法来近似构象熵对分子标准熵的贡献，包括通过对所有可能的稳定构象进行热化学计算，并通过实验数据开发经验性修正。我们对超过120,000个小分子进行了构象采样，生成了约1200万个构象，以开发预测各种分子的构象熵的模型。通过对构象无序性的了解，我们的交叉验证物理动机统计模型在300 K下给出了平均绝对误差约为4.8 J/mol·K或0.4 kcal/mol以下。除了预测分子熵和自由能之外，该模型还暗示了大多数分子中扭转之间存在很高的相关性，通常被认为是独立的。虽然单个二面角旋转可能具有较低的能量障碍，但大多数分子的形状和化学功能必然相关其扭转自由度，从而极大地限制了低能构象的数量。我们的简单模型捕捉了这些相关性，并促进了我们对小分子构象熵的理解。