腺苷及其在疾病治疗中的作用：从帕金森病到癌症免疫治疗

腺苷，作为细胞外腺苷三磷酸（ATP）水解产物，分布广泛于人体。腺苷作为内源性配体，通过激活特定的G蛋白偶联受体（GPCR）发挥多种功能，包括细胞生长、心律、免疫功能、睡眠调节和血管新生。腺苷受体分为四个亚型，即腺苷A1受体（A1R）、腺苷A2A受体（A2AR）、腺苷A2B受体（A2BR）和腺苷A3受体（A3R）。A1R和A3R亚型激活Gi蛋白，而A2AR和A2BR的活性由Gs蛋白介导，激活腺苷酸环化酶并增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度。在所有亚型中，A2AR已被广泛研究，并作为潜在的药物靶点以用于治疗炎症性疾病和神经退行性疾病等各种疾病。

帕金森病（PD）是A2AR拮抗剂的关键适应症之一。虽然PD的治疗长期以来一直采用多巴胺替代疗法和多巴胺能药物为主，但其副作用包括恶心、呕吐和低血压限制了其在疾病治疗中的使用。因此，已经开展了大量研究探索非多巴胺能通路，其中A2AR通路受到了广泛关注。其中最成功的例子之一是A2AR拮抗剂istradefylline（KW-6002，图1），已成功在美国和日本上市。然而，这种药物在改善运动症状和生活质量方面不如左旋多巴。为了实现更好的症状控制，这些非多巴胺能药物与左旋多巴一起用于PD的治疗。耐受性问题也是开发针对PD的A2AR拮抗剂面临的一个重要挑战。

最近，腺苷在肿瘤进展中的作用已被认识，A2AR拮抗剂已被确定为癌症免疫治疗中下一个世代的免疫检查点抑制剂之一。细胞死亡和低氧都会导致细胞外ATP的大量释放。在肿瘤微环境（TME）中，低氧通过低氧诱导因子-1（HIF-1）上调CD39和CD73的表达。