A2AR 拮抗剂：帕金森病和癌症免疫治疗的新希望

引言

腺苷作为细胞外三磷酸腺苷 (ATP) 水解的产物，广泛分布于人体中。腺苷作为内源性配体，通过激活特定的 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 发挥多种功能，包括细胞生长、心律、免疫功能、睡眠调节和血管生成。1-3 腺苷受体分为四种亚型，即腺苷 A1 受体 (A1R)、腺苷 A2A 受体 (A2AR)、腺苷 A2B 受体 (A2BR) 和腺苷 A3 受体 (A3R)。A1R 和 A3R 亚型激活 Gi 蛋白，而 A2AR 和 A2BR 的活性由 Gs 蛋白介导，Gs 蛋白激活腺苷酸环化酶并增加细胞内环状腺苷单磷酸 (cAMP) 浓度。在所有亚型中，A2AR 已被广泛研究，并作为针对各种疾病（如炎症性疾病和神经退行性疾病）的潜在药物靶标引起了广泛关注。4,5

帕金森病 (PD) 是 A2AR 拮抗剂的主要适应症之一。尽管 PD 的治疗在 60 多年来一直以多巴胺替代疗法和多巴胺能药物为主，6 但包括恶心、呕吐和低血压在内的副作用限制了其在疾病治疗中的应用。7 因此，人们开展了大量研究以探索非多巴胺能途径，8 其中 A2AR 途径受到了广泛关注。其中最成功的例子是依斯特拉非林 (KW-6002，图 1)，一种 A2AR 拮抗剂，已在美国和日本成功上市。9 然而，这种药物在改善运动症状和生活质量方面不如左旋多巴。为了获得更好的症状控制，这些非多巴胺能药物与左旋多巴联用以治疗 PD。耐受性问题也是开发针对 PD 的 A2AR 拮抗剂的重要挑战。因此，A2AR 拮抗剂在治疗 PD 方面仍有进一步开发的空间。10

近年来，人们认识到腺苷在肿瘤进展中的作用，A2AR 拮抗剂已被确认为下一代癌症免疫治疗中的免疫检查点抑制剂之一。11-13 细胞死亡和缺氧都会导致细胞外 ATP 大量释放。在肿瘤微环境 (TME) 中，缺氧通过缺氧诱导因子-1α (HIF-1α) 激活上调 CD39 和 CD73 的表达，它们负责将 ATP 转化为腺苷。14 然后腺苷与免疫细胞上的 A2AR 结合，导致抗肿瘤免疫反应的抑制。因此，A2AR 拮抗剂有潜力通过阻断腺苷介导的免疫抑制来提高免疫治疗的疗效。15,16

在本综述中，我们将总结 A2AR 拮抗剂作为治疗 PD 和癌症免疫治疗的潜在疗法的最新进展，包括其设计、合成和生物学评价。我们还将讨论该领域的挑战和机遇，并提供对未来 A2AR 拮抗剂开发的见解。