腺苷 A2A 受体拮抗剂：用于治疗帕金森病和癌症的潜在药物

介绍 腺苷是一种广泛分布于人体中的外细胞三磷酸腺苷 (ATP) 水解产物，作为内源配体发挥着多种功能，包括细胞生长、心脏节律、免疫功能、睡眠调节和血管生成，通过激活特定的 G 蛋白偶联受体 (GPCR)。腺苷受体分为四个亚型，即腺苷 A1 受体 (A1R)、腺苷 A2A 受体 (A2AR)、腺苷 A2B 受体 (A2BR) 和腺苷 A3 受体 (A3R)。A1R 和 A3R 亚型激活 Gi 蛋白，而 A2AR 和 A2BR 的活性通过 Gs 蛋白介导，激活腺苷酸环化酶并增加细胞内环状腺苷酸单磷酸 (cAMP) 浓度。在所有亚型中，A2AR 已经得到广泛研究，并吸引了很多关注作为潜在的药物靶点，用于治疗炎症性疾病和神经退行性疾病。

帕金森病 (PD) 是 A2AR 拮抗剂的主要适应症之一。尽管治疗 PD 一直以来都是使用多巴胺替代疗法和多巴胺能药物为主的缓解症状治疗，超过 60 年，但副作用包括恶心、呕吐和低血压对其在疾病治疗中的使用带来了一定的限制。因此，大量的研究已经开展，以探索非多巴胺通路，其中 A2AR 通路得到了广泛关注。最成功的例子之一是 Istradefylline (KW-6002，图 1)，一种 A2AR 拮抗剂，已经在美国和日本成功上市。然而，这种药物在改善运动症状和生活质量方面不如左旋多巴。为了更好地控制症状，这些非多巴胺药物被用作左旋多巴的辅助治疗 PD。耐受问题也是开发 A2AR 拮抗剂治疗 PD 的重要挑战之一。因此，在 PD 治疗中还有进一步开发 A2AR 拮抗剂的空间。

最近，腺苷在肿瘤进展中的作用已经得到认识，A2AR 拮抗剂已经被确定为癌症免疫治疗中下一代免疫检查点抑制剂之一。细胞死亡和缺氧都会导致大量的细胞外 ATP 释放。在肿瘤微环境 (TME) 中，缺氧通过缺氧诱导因子 1α (HIF-1α) 上调 CD39 和 CD73 的表达。