腺苷A2A受体拮抗剂：一种潜在的癌症免疫治疗新方法

最近的研究和临床证据强烈支持腺苷A2A受体（A2AR）拮抗剂作为癌症免疫治疗的新方法的开发。通过筛选我们的内部化合物库，发现一种具有弱A2AR拮抗活性的吡啶酮命中化合物（1）。进一步的构效关系研究揭示了一系列具有强效的吡啶酮衍生物。化合物38以其强效的A2AR拮抗活性（IC50 = 29.0 nM）、良好的小鼠肝微粒体代谢稳定性（t1/2 = 86.1 min）和优异的口服生物利用度（F = 86.1%）脱颖而出。值得注意的是，38通过下调免疫抑制分子（LAG-3和TIM-3）和上调效应分子（GZMB、IFNG和IL-2）有效地增强了体外T细胞的活化和杀伤能力。此外，38通过口服给药在MC38肿瘤模型中表现出优异的体内抗肿瘤活性，肿瘤生长抑制率（TGI）为56.0%，展示出其作为癌症免疫治疗的新型A2AR拮抗剂候选药物的潜力。