阿罗普尼韦与 HLA-B*58:01 结合机制研究：揭示严重皮肤不良反应的潜在机制

阿罗普尼韦（Allopurinol）是痛风治疗中广泛使用的药物，是导致严重皮肤不良药物反应的最常见原因。对于 HLA-B58:01 阳性的个体，发展出此类威胁生命的反应的风险尤其增加。然而，阿罗普尼韦和 HLA 之间的作用机制仍然未知。我们在这里证明，Lamin A/C 肽段 KAGQVVTI 本身无法结合 HLA-B58:01，只有在阿罗普尼韦存在的情况下，才能形成稳定的肽段-HLA 复合物。晶体结构分析显示，阿罗普尼韦非共价地促使 KAGQVVTI 采用一种不寻常的结合构象，其中 C 末端的异亮氨酸不像通常深入结合 F 口袋的 POmega 那样参与。类似的观察，尽管程度较轻，也可以在氧戊嘌呤中看到。在阿罗普尼韦的辅助下，HLA-B*58:01 呈现非常规肽段有助于我们对药物-HLA 相互作用的基本理解。从内源可用蛋白质（如自身蛋白质 Lamin A/C 和病毒蛋白质 EBNA3B）中呈现非常规肽段的结合，表明在阿罗普尼韦或氧戊嘌呤存在的情况下，异常载荷的非常规肽段可能能够触发自身免疫反应，导致史蒂文斯-约翰逊综合征/毒性表皮坏死松解症 (SJS/TEN) 和伊桑菲利亚与全身症状药物反应 (DRESS)。