脂质纳米粒子（LNP）在疫苗和基因治疗中的应用：脂质成分的作用

脂质纳米粒子（lipid nanoparticles，LNP）是一种用于输送药物、疫苗和基因治疗的纳米粒子。LNP由脂质和其他生物学分子组成，可以包裹和保护药物或基因，并在体内输送到目标细胞。在疫苗和基因治疗中，LNP可以用于输送疫苗抗原或基因编辑工具（例如CRISPR-Cas9），以达到预期的治疗效果。LNP的脂质成分对其功能和效果至关重要。脂质组成可以影响LNP的稳定性、生物相容性、细胞摄取和药物释放等方面。例如，磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）和胆固醇（cholesterol，Chol）是常用的LNP脂质组分，可以提高LNP的稳定性和细胞摄取效率。另外，PEG修饰的脂质可以提高LNP的生物相容性和血液循环时间。

除了脂质组成，LNP的大小、形状和表面修饰等因素也会影响其在体内的表现和效果。因此，对LNP的设计和优化需要考虑多个因素，以实现最佳的治疗效果。

总之，LNP是一种有潜力的药物输送系统，其脂质成分在疫苗和基因治疗中发挥着重要作用。未来的研究将进一步探索LNP的优化和应用，以促进其在临床上的应用。

Onpattro配方中引入了短链二酰基PEG-脂质PEG-氨基甲酸酯-1,2-二肉豆蔻酸-sn-甘油（PEG-c-DMG）（图3A），其作用与PEG-DSPE相反。虽然PEG-DSPE确保长时间循环[49]，但PEG-c-DMG在i.v.给药时倾向于从LNPs中脱离出来，以利用已经建立的特定肝细胞摄取途径。血液中含有大量的载脂蛋白E，尤其是在LDL和残余乳糜微粒上，这些通过LDLR在肝脏内被摄取。具有短脂肪尾的PEG脂质倾向于从LNPs中脱离出来，使颗粒吸附载脂蛋白E。这允许LNPs在内源性地靶向肝细胞，正如在Onpattro中所利用的那样（图3C）。也就是说，除了载脂蛋白E之外，其他血浆成分可能也有可能促进LNPs在肝细胞或其他细胞类型中的摄取。

如上所述，通过使用具有不同酰基链长度的PEG脂质制备LNPs，可以控制PEG脱附速率。相关地，Mui等人表明，在PEG链附着在C18脂肪尾而不是C14脂肪尾上时，将PEG脂质的摩尔比从1.5增加到2.5 mol％会损害肝细胞的转染效率。这表明，只有C14脂肪尾有利于PEG脂质脱附，随后与载脂蛋白E结合，从而促进肝脏的受体介导摄取，因此PEG脂质的摩尔比对转染效率没有影响，因为大多数PEG脂质在给药后迅速脱附。Mui等人还表明，对于1.5 mol％ PEG脂质，体内转染水平几乎不受PEG脂质碳链长度的影响。因此，与C14 PEG脂质涂覆的LNPs相比，预期的C18涂覆的LNPs循环时间更长并不改变最终的转染效果和/或载脂蛋白E吸附水平。这些数据使人们质疑，当使用1.5 mol％ PEG脂质时，PEG脂质脱附是否对LNPs的载脂蛋白E吸附至关重要。