翻译：Doxorubicin DOX a kind of anthracyclines is widely used for various tumors but its clinical usage is limited by dosage-dependent cardiotoxicity However there is still few effective ways to relieve

阿霉素（Dox），一种蒽环类化合物，被广泛用于各种肿瘤的治疗，但其临床应用受到剂量依赖性心脏毒性的限制。然而，目前仍缺乏有效的方法来缓解甚至消除阿霉素诱导的心肌病（DIC）。尽管铁死亡在DIC中起着重要的作用，铁死亡抑制剂可在一定程度上缓解DIC，但DOX在心脏毒性进展中的更直接的靶点仍待揭示。在本研究中，我们揭示了谷胱甘肽S转移酶P1（GSTP1）是DOX的靶点，这在DIC下的小鼠心脏中尚未报道。GSTP1是谷胱甘肽-S转移酶（GSTs）酶系统中的一种同工酶，与细胞氧化应激的调节密切相关。我们发现DOX处理的心肌细胞中，GSTP1的活性显著受抑制。此外，GSTP1的过表达在体内和体外显著缓解了DIC。我们进一步揭示，与其他细胞死亡不同，铁死亡参与了GSTP1过表达改善DIC的过程。机械上，我们的结果显示，GSTP1过表达抑制了c-Jun N末端激酶（JNK）的磷酸化，从而限制了活性氧（ROS）的生成，并随后抑制了DIC中的铁死亡。总之，我们的研究揭示了DOX靶向GSTP1并激活JNK信号通路来加速DIC中的铁死亡，表明GSTP1可能是铁死亡的关键调节因子，并且是防治DIC发展的潜在靶点。

阿霉素（Dox）是一种有效的抗肿瘤药物，被广泛用于多种癌症类型。然而，它的广泛使用受到各种全身不良反应的限制，其中心力衰竭（HF）、结构性损伤和高血压是主要特征。长期接受DOX治疗的患者即使在较低剂量下也会出现心脏功能障碍。据估计，当DOX的累积剂量超过550 mg/m2时，约有26％的患者会发展成心力衰竭。以前的研究表明，DOX诱导的心肌病（DIC）的发病机制是由多种因素引起的，包括活性氧（ROS）、线粒体损伤、铁调控蛋白功能障碍和细胞死亡等。然而，DIC的详细机制尚未完全阐明，并且尚未建立预防DIC的治疗策略。因此，了解增强DOX诱导的心肌恢复的因素和途径，对于心脏保护和预防心力衰竭具有临床意义。

以前的研究报告称，凋亡介导的心肌细胞丧失和氧化应激是DIC的主要原因。然而，最近的研究揭示了铁死亡，一种铁依赖性的程序性细胞死亡，是DIC进展的重要过程。铁死亡主要特征是铁积累和脂质过氧化。脂质过氧化主要是由于ROS（活性氧）稳态失衡引起的。过去几年中，已经报道了多个参与铁死亡的关键分子途径。例如，GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）和NCOA4（核受体共激活因子4）已被确定为铁死亡的关键调节因子。GPX4可以通过其催化活性减少脂质过氧化物的毒性，并维持膜脂质双层的稳态。RSL3可以使GPX4失活从而触发铁死亡。王彦等人显示，DOX降低GPX4并引起铁死亡，导致DIC。NCOA4的沉默可以通过减少可生物利用的细胞内活性铁库来阻断脂质过氧化和铁死亡。此外，Na Ta等人报道了FUNDC2（FUN14结构域蛋白2，也称为HCBP6）与SLC25A11相互作用，介导线粒体GSH稳态失衡，调节DIC过程中的铁死亡。此外，最近的几项研究表明，TRIM21（三分子结构域蛋白21）、ATF4（激活转录因子4）、ATF3（激活转录因子3）和胞外硫氧还蛋白-1（exosomal thioredoxin-1）通过抑制铁死亡缓解了DIC。因此，有必要研究在DIC下对抗铁死亡的可能性，这有助于DIC的临床治疗策略。

谷胱甘肽S转移酶P1（GSTP1）是谷胱甘肽-S转移酶（GSTs）酶系统中的一种同工酶。它可以催化细胞内解毒反应，起到缓冲ROS的作用。它是由两个相同亚基组成的二聚体蛋白，分子量为22.5 kDa。最近的研究表明，GSTP1在维持细胞氧化平衡和调节细胞增殖方面起着重要作用。关于其相关的分子机制，有报道称，GSTP1与JNK结合以抑制JNK磷酸化的活化，在多种疾病中调节细胞凋亡和自噬。有趣的是，最近的综述预测了GSTP1参与可能涉及铁死亡的可能性，这在肺癌放疗中可能起到重要作用。此外，由于GSTP1在调节GSH和ROS之间的关系方面发挥了显著作用，而由GSH和ROS的失衡介导的脂质过氧化是铁死亡过程中的一个重要特征，因此GSTP1很可能参与铁死亡。然而，GSTP1是否参与铁死亡的过程，甚至铁死亡介导的DIC，仍需进一步验证和阐明。

在本研究中，我们首次揭示DOX可以特异性地靶向GSTP1并抑制其活性，无论是体外还是体内。针对这一新发现，我们进一步研究了GSTP1在DIC中的详细作用。我们发现GSTP1的过表达显著缓解了DIC引起的心脏疾患，而且这个过程是通过铁死亡介导的。在机械上，GSTP1的过表达抑制了JNK信号通路，进一步抑制了铁死亡，改善了DIC。此外，我们发现GSTP1的过表达抑制了RSL3诱导的293T细胞中的铁死亡，这表明GSTP1可能是铁死亡的主要调节因子。总之，我们的发现揭示了铁死亡的一个新的调节因子，并为DIC的治疗策略提供了治疗靶点