翻译：321 Trop2 and EMTDecreased adhesion and increased motility are important steps for successful metastaticcolonization of secondary organs In order to acquire the phenotype of mesenchymal cells withe

3.2.1. Trop2和EMT 减少粘附和增加运动能力是成功转移性肿瘤在次要器官中定植的重要步骤。为了获得具有增强迁移能力和侵袭性的间充质细胞表型，极化的上皮细胞经历了一种被称为EMT的进化保守的转录程序[138]。EMT与上皮标记物（如E-cadherin）的功能性降低以及间充质标记物（如Vimentin、N-cadherin和Fibronectin）的上调相关。EMT及其反向过程，称为间充质到上皮转变（MET），对于转移的形成至关重要[139]。EMT也被假设是导致具有干细胞表型的癌细胞生成的机制之一[139]。 我们最近的研究发现，在广泛的人类和小鼠乳腺癌和前列腺癌细胞系以及人类肿瘤中，Trop2的膜表达与E-cadherin的表达呈正相关，与间充质基因特征呈负相关[137]。我们的发现表明，在乳腺癌和前列腺癌中，表面Trop2的表达与上皮表型相关。此外，我们还表明，Trop2的表达要么通过DNA高甲基化或EMT转录因子（如ZEB1）被抑制，即在EMT过程中[137]。同样，mTrop2（小鼠Trop2）在小鼠角化细胞中的缺失会显著降低E-cadherin的蛋白水平[35]。同一研究还表明，缺乏Trop2的Ras转化的角化细胞优先经历EMT。在mTrop2阳性细胞中，mTrop2的表达在转化过程中丧失，与间充质分化相关。此外，具有EMT特征的一部分原发性头颈鳞状细胞癌中，TACSTD2 mRNA水平降低[35]。 然而，值得注意的是，Trop2与间充质表型之间的关联在其他癌症类型中以前也有报道，这表明Trop2与EMT之间的联系可能与癌症类型/细胞背景有关。Li等人描述了Trop2的下调降低了胆囊癌中Vimentin的表达，并上调了E-cadherin的表达，无论是体外还是体内[56]。而Trop2的过表达则具有相反的效应。在这个模型中，Trop2还参与了PI3K/Akt途径，因为Trop2的下调抑制了Akt的磷酸化，并增加了PTEN的表达，PTEN是Akt活性的负调节因子[56]。PI3K/Akt途径被广泛认为能诱导EMT[140]。Li等人的发现得到了先前发表的研究的支持，这些研究还发现Trop2的高表达与宫颈癌细胞系[62]、胆囊癌[105]和胃癌细胞系[66]中E-cadherin的表达降低相关。在鼻咽癌细胞中，Trop2通过激活NF-κB促进EMT[54]。在这些细胞中，NF-κB途径的失活减弱了Trop2诱导的侵袭和EMT。Trop2的过表达导致N-cadherin、Vimentin和Twist的增加以及E-cadherin的降低，而Trop2的下调则具有相反的效应。在胃癌细胞系中，Trop2与β-catenin结合，促进其核转位和积累，增加其转录活性，并有助于EMT[66]。最近还观察到，在子宫内膜癌细胞中，通过沉默Trop2抑制了EMT[57]。 总的来说，关于Trop2与EMT的关联的研究结果相互矛盾，Trop2在这一过程中的确切作用和意义仍需阐明。我们认为，理解与Trop2表达相关的EMT相关肿瘤内异质性的功能后果非常重要，因为它可能显著影响针对Trop2表达细胞的治疗反应。3.2.2. Trop2和细胞增殖 在许多肿瘤类型中，Trop2促进增殖和细胞生长。在宫颈癌细胞中，Trop2通过调节ERK信号通路促进增殖[62]。Trop2的下调导致cyclin D1、cyclin E、细胞周期依赖性激酶（CDK）2和CDK4的表达降低，同时p27（CDK抑制剂）的表达增加。同样，在人类膀胱癌细胞系中，Trop2的过表达抑制了p27的蛋白水平，并诱导cyclin E1的表达[141]。有趣的是，Trop2的过表达结合姜黄素治疗部分消除了这些效应，似乎姜黄素通过调节Trop2的表达展现出其抗肿瘤活性的一部分。 在小鼠胰腺腺癌细胞系中，mTrop2也增加了磷酸化ERK1/2的水平，从而在低血清条件下增加了增殖活性[60]。 在大量的永生化和转化的细胞系中过度表达异位Trop2会刺激细胞生长，与细胞周期S期比例增加相关[16]。在同一研究中，Trop2与Trop2表达水平成比例地促进了肿瘤生长。Trop2还增强了结肠癌细胞的无锚定生长能力[142]。在胶质母细胞瘤细胞中，Trop2通过激活JAK2/STAT3信号通路促进生长和扩散[68]，并减弱了这一信号通路下游分子的表达，如cyclin D1、survivin、基质金属蛋白酶2（MMP2）和血管内皮因子（VEGF）。此外，Trop2在胶质母细胞瘤细胞中的沉默导致JAK/STAT磷酸化的抑制。 另一方面，Trop2抑制细胞增殖的能力也有报道。在肺腺癌中，Trop2的表达通常下调[73]。虽然在一个肺癌细胞系中Trop2的过表达导致细胞增殖的抑制，但在另一个细胞系中沉默Trop2则促进细胞增殖。在胆管癌细胞系中，Trop2的沉默显著刺激了细胞增殖和迁移，并与ERK磷酸化的增加相关[75]。此外，在宫颈癌细胞中，Trop2的沉默促进了体外细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并增强了体内肿瘤的生长能力[