翻译：In the MCF7breast cancer cell line knockdown of Trop2 slightly increases proliferation when compared to controlcells 143 The above-described findings suggest that the role of Trop2 in regulating pr

在MCF7乳腺癌细胞系中，与对照细胞相比，Trop2的敲低略微增加了增殖能力[143]。上述结果表明，Trop2在调节增殖方面的作用是一个复杂的、细胞类型和器官特异性的现象。

Trop2和细胞粘附和迁移 Trop2促进癌细胞迁移和侵袭的能力在多种肿瘤中已经被描述，但是Trop2参与的机制不同。在前列腺癌细胞中，Trop2通过抑制细胞与细胞外基质糖蛋白纤连蛋白的粘附来促进细胞的运动能力[71]。这是通过一个复杂的机制实现的，包括Trop2与α5β1整合素复合物和Talin的直接相互作用，它们的重新定位从焦点粘附点到前缘，RACK1转位到细胞膜，Src和FAK的激活导致粘附结构更快地周转和α5β1整合素复合物与纤连蛋白的结合的不稳定化（图2）[71]。有趣的是，发现Trop2阳性的外泌体通过一个尚不清楚的机制促进了Trop2阴性的前列腺癌细胞在纤连蛋白上的迁移[69]。在甲状腺癌细胞中，Trop2通过MAPK ERK/JNK信号通路刺激MMP2的表达，并增强了这些细胞的侵袭能力[61]。如上所述，结肠癌细胞的迁移能力依赖于Trop2丝氨酸322的磷酸化，导致Claudin 7的重新定位。阻断这个磷酸化位点会减少这种迁移，而表达磷酸模拟Trop2的细胞具有更高的迁移能力[13]。

Trop2和药物抵抗 Trop2在调节癌细胞存活和药物抵抗方面具有双重功能并不令人意外。Trop2在宫颈癌细胞系中的过表达通过增加Bcl-2的表达和减少Bax的表达来抑制细胞凋亡[62]。同样，Trop2在卵巢癌细胞中的下调减少了Bcl-2的表达并增加了Bax的表达[144]。在膀胱癌细胞系中，Trop2的短暂沉默导致细胞凋亡增加，并使细胞对姜黄素治疗敏感，而Trop2的过表达减少了凋亡细胞的频率并消除了姜黄素诱导的细胞死亡[141]。抑制Trop2显著增加非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的凋亡[99]，而Trop2的过表达降低了口腔鳞状细胞癌细胞系的凋亡[58]。在前列腺癌异种移植瘤中，Trop2在氟他胺和多西他赛治疗后上调，Trop2增强了雄激素敏感细胞的恢复，但对雄激素抵抗细胞的恢复没有影响[145]。使用shRNA沉默Trop2导致肺癌和胃癌细胞在体外和体内对顺铂和顺铂/5-氟尿嘧啶的敏感性增加[146,147]。

与这些结果相反，过表达Trop2的宫颈癌细胞对顺铂诱导的凋亡更敏感，而沉默Trop2表达的细胞更具抗性[77]。类似地，Trop2的沉默减少了转化角质细胞对吉西他滨的敏感性[64]。预期地，通过表皮生长因子受体3（ErbB3）、胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）和Akt通路（见第2.2和3.2.6章节）对Trop2信号的调节反映了Trop2表达与EGFR抑制剂吉非替尼在头颈鳞状细胞癌中的抗性之间的关联[148]，Trop2过表达细胞对IGF-1R抑制剂AG-1024的反应改变[77]，以及Trop2 shRNA转染的乳腺癌细胞对变构Akt抑制剂的反应降低[59]。

Trop2在癌症中的其他功能 此外，一些研究暗示了Trop2在血管生成中可能扮演的角色。在胶质母细胞瘤细胞中，Trop2的过表达上调了VEGF水平，相应地，其下调导致VEGF表达减少[68]。VEGF是一个强效的血管生成因子，促进血管的生长，从而促进肿瘤的生长和扩散。在脑胶质瘤[122]和肝门胆管癌[86]中，Trop2表达与微血管密度呈正相关。

研究发现，在Trop2和其他七个编码屏障分子的基因中，一些转移性黑色素瘤和卵巢癌高度表达，并且它们的表达与缺乏免疫基因特征和更糟糕的预后相关[120]。这些高表达屏障分子的肿瘤通常没有T细胞浸润。肿瘤的T细胞浸润与不同类型的癌症的预后改善相关[120]。

最近的一项研究表明，Trop2诱导前列腺癌的神经内分泌表型，Trop2的过表达导致Poly(ADP-Ribose)聚合酶1（PARP1）的显著增加[84]，PARP1是一个对DNA修复调控、复制、转录和染色质重塑至关重要的酶[149]。Trop2的过表达导致DNA复制增加和DNA损伤的积累，尽管这些细胞中PARP1和其他DNA修复蛋白的表达上调[84]。有人提出Trop2通过上调c-MYC来调节PARP1，但这仍需进一步阐明。在体内，抑制PARP1导致神经内分泌表型的逆转，以及肿瘤生长和转移的减少。