翻译：Germline Mutations in Trop2 TACSTD2 GeneCongenital mutations in the human TACSTD2 gene cause a gelatinous drop-like corneal dystrophyGDLD 42 GDLD is a rare autosomal recessive disease that leads to

Trop2（TACSTD2）基因的生殖细胞突变 人类TACSTD2基因的先天突变会导致明胶状滴状角膜营养不良（GDLD）[42]。GDLD是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，会导致双侧角膜淀粉样变和最终失明，在日本的患病率最高。目前已知有32种导致GDLD的TACSTD2突变[43]，以及四种不同亚型的GDLD：带状角膜病变型、基质浑浊型、金橘型和典型桑椹型[44]。由于相同的突变可能导致不同的表型，GDLD表型还依赖于次要因素。最常见的突变是TACSTD2基因中编码谷氨酰胺的密码子在位置118发生终止密码子的替代[42]。这种替代导致表达截短的Trop2，缺乏跨膜和胞内结构域，并在近核区聚集。GDLD患者角膜细胞中Trop2功能的丧失导致紧密连接相关蛋白（如克劳丁和闭合蛋白）的亚细胞定位障碍，以及基底膜增厚[45]。在基底膜和淀粉样沉积物中，Takaoka等人发现存在乳铁蛋白，乳铁蛋白是泪液的主要成分。角膜上皮细胞的屏障功能丧失使乳铁蛋白通过基底膜进入亚上皮区域，导致淀粉样沉积物的形成。目前尚不清楚为什么TACSTD2突变仅在角膜中显示疾病表型，而其他由层状上皮覆盖的器官在形态和功能上保持不受影响[46]。 在体外的不朽的角膜上皮细胞中，TACSTD2和EpCAM基因的敲除导致上皮屏障功能降低，克劳丁1和7的表达减少和亚细胞定位改变[47]。尽管TACSTD2的删除仅影响克劳丁1的定位，但同时删除TACSTD2和EpCAM基因可以充分反映GDLD角膜上皮细胞的表型。由于它们密切的系统发育关系，EpCAM可能能够在体外补偿Trop2功能的丧失。由于EpCAM在体内的角膜上皮细胞中不表达，仅TACSTD2基因的突变足以促进GDLD的发展[47]。 TACSTD2基因突变与GDLD的因果关系表明Trop2在层状上皮的紧密连接形成中起着关键作用。先前的研究报道了Trop2与克劳丁1和7结合的能力[46]。确切的结合位点尚待揭示。推测Trop2通过它们跨膜区域的AxxxG基序与克劳丁结合，类似于EpCAM-克劳丁7的相互作用[48]。目前还不完全了解Trop2与克劳丁的相互作用的功能。然而，最近的研究显示，Trop2和克劳丁7的相互作用可能导致克劳丁7被招募到紧密连接[13]。已知Trop2敲低会通过PKC对其磷酸化的调节，导致克劳丁和其他紧密连接相关蛋白的表达减少和亚细胞定位改变（图2）[46,49]。Trop2的磷酸化状态可能对克劳丁的正确定位至关重要。丝氨酸322的磷酸化会导致Trop2和克劳丁7的共免疫沉淀减少，从而导致克劳丁7的丢失[12]。Trop2在调节克劳丁1和闭合蛋白的细胞定位方面的功能也在肝细胞癌细胞和原代肝细胞中得到描述。机制研究揭示，Trop2沉默阻断了克劳丁1和闭合蛋白的磷酸化，改变了它们的正确细胞定位，并在病毒进入肝细胞的水平上抑制丙型肝炎病毒感染[49]。 最近，膜锚定的上皮蛋白酶Matriptase被证明能够剪切Trop2和EpCAM蛋白[50-52]。有趣的是，消除这两种蛋白才能降低角质形成细胞中的克劳丁水平，从而证实了这两种蛋白在调节上皮屏障功能方面的功能冗余[50]。