高仿真集成化自动化平台助力妇科恶性肿瘤创新药物研发

复发的肿瘤患者，再次化疗、使用多种靶向药物甚至免疫检查点抑制剂进行治疗，效果也不尽人意，最终会出现多药耐药无药可用，因此临床上迫切需要研制新药、开发新疗法以期提高患者的生存率，解决临床难题。本课题组拟通过即将完善的高仿真集成化自动化类器官平台，与新药研发企业合作，高通量筛选新药，降低药物研发成本和周期、提高成功率，造福于广大患者。

过继性细胞免疫疗法是目前抗癌治疗的新技术，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、嵌和抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体修饰的T细胞（TCR-T）、嵌和抗原受体NK细胞（CAR-NK）、嵌和抗原受体巨噬细胞（CAR-M）等。目前国内外有学者开始探索TILs、CAR-T及TCR-T等在妇科肿瘤中的应用。由于T细胞免疫治疗产品存在免疫排斥反应，而其疗效评价都是采用传统的体外细胞共培养及免疫缺陷小鼠模型，因此无法模拟真实的肿瘤微环境，无法实现真实的疗效评价及安全性评估。为解决上述问题，项目组前期将宫颈癌患者肿瘤组织制备的TILs与类器官共培养，发现相对于普通POD，TILs能更好的渗透至HMOS中，并且具有更强的肿瘤杀伤作用（前期基础），提示HMOS更适合成为TILs等细胞免疫治疗的模型，后续拟利用高仿真集成化自动化类器官平台对TILs、CAR-T及TCR-T等多种新型免疫疗法进行高通量筛选，并通过对细胞因子释放的检测评估其安全性，为晚期多耐药患者找到治疗新方法。

项目组前期数据提示HMOS可以用于检测贝伐珠单抗、仑伐替尼、安罗替尼等抗血管靶向药，PD1/PD-L1、CTLA4等免疫检查点抑制剂、以及在实体瘤领域初展头角的新药双抗包括PD1/CTLA4（AK104）、PD1/VEGF （AK112）等，项目组拟进一步在类器官平台实现以上药物与其他药物联合治疗的药效评估。

与知名药企联合的针对实体瘤尤其是妇科肿瘤的新药研发 ①针对Werner解旋酶（WRN）的靶向药：微卫星不稳定性（MSI）是由DNA错配修复（dMMR）受损引起，普遍存在于实体瘤尤其子宫内膜癌组织中。WRN是dMMR/MSI-H肿瘤的合成致死靶点，多重耐药的dMMR-肿瘤细胞仍然对WRN具有合成致死依赖性，研究支持WRN作为dMMR/MSI-H肿瘤单一治疗或联合靶向药物、化疗或免疫治疗的潜在靶点。②针对SHP2的靶向药：SHP2是PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白。多项研究表明[1-5]，抑制SHP2既能抑制癌细胞生长，还可激活免疫系统的抗肿瘤作用，SHP2有望成为治疗癌症以及与免疫治疗联合的重要靶标。③针对造血祖细胞激酶1 (hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1)的靶向药：HPK1是一种造血特异性蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，表达于所有类型的造血细胞和免疫细胞，是T细胞和B细胞激活的负调节因子。HPK1的功能几乎参与肿瘤免疫的每一个步骤，是一个非常有吸引力的新型肿瘤免疫药物的候选靶标。④针对脂酰肌醇-3-激酶(PI3Ks)的靶向药：研究发现PI3Kγ与免疫系统密切相关，其抑制剂成为肿瘤的热门免疫治疗靶点。目前唯一进入临床研究的PI3Kγ选择性抑制剂是Infinity公司的IPI-549，该化合物在2015年12月进入临床I期，并已公布部分临床结果。另有研究显示IPI-549可以逆转肿瘤对免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）的抵抗，在肿瘤免疫治疗方面显示出巨大潜力。课题组拟利用高仿真集成化自动化平台针对WRN、SHP2、HPK1、PI3Kγ等多个靶点开展创新药物在实体瘤尤其是妇科恶性肿瘤中的研发。

拟研究的科学问题：

如何提高妇科恶性肿瘤患者的生存率，解决临床上的多药耐药问题？
如何模拟真实的肿瘤微环境，实现细胞免疫疗法的真实疗效评价及安全性评估？
如何评估新药与其他药物联合治疗的药效？
如何开发针对Werner解旋酶、SHP2、HPK1、PI3Kγ等靶点的创新药物，用于实体瘤尤其是妇科恶性肿瘤的治疗？