三阴性肝癌患者术后早期预后相关因素分析

摘要

目的： 探讨血清甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）和异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）表达水平与原发性肝癌（PLC）患者肝切除术后早期预后的关系。

方法： 回顾性分析2020年1月至2022年1月在宁波市医疗中心李惠利医院接受肝切除术的271例PLC患者临床资料。根据术前血清AFP、AFP-L3和PIVKA-Ⅱ表达水平将患者分为三阴性组（n=50）和非三阴性组（n=221）。采用Kaplan-Meier法分析患者术后1年无病生存期（DFS），并进行单因素和多因素分析。

结果： 271例PLC患者中，三阴性肝癌患者占18.5%（50/271）。单因素分析显示，肿瘤病理类型、有无神经侵犯、微血管侵犯（MVI）风险等级和肿瘤数目与患者早期预后相关（P < 0.05）。三阴性肝癌患者1年DFS高于非三阴性肝癌患者，但差异无统计学意义（P > 0.05）。

结论： 三阴性肝癌患者术后1年DFS与非三阴性肝癌患者相比无显著差异。肿瘤病理类型、有无神经侵犯、MVI风险等级和肿瘤数目是影响PLC患者肝切除术后早期预后的独立危险因素。

关键词： 原发性肝癌；三阴性肝癌；甲胎蛋白；甲胎蛋白异质体；异常凝血酶原；肝切除术；预后

引言

原发性肝癌（primary liver cancer, PLC）是全球常见的恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（HCC）最为常见[1]。手术切除是目前治疗PLC的重要手段之一，但术后复发率较高[2]。血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）和异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）是诊断PLC的特异性化验指标，对PLC的诊断具有重要意义[3]。近年来，研究发现一部分PLC患者的AFP、AFP-L3 和 PIVKA-Ⅱ在血清中的表达水平表现为阴性，这类原发性肝癌称为'三阴性'肝癌（triple-negative liver cancer, TNLC）[4]。然而，目前关于三阴性肝癌患者临床特征和预后的研究较少，尚无统一结论。本研究旨在探讨血清AFP、AFP-L3和PIVKA-Ⅱ的表达水平与原发性肝癌患者肝切除术后早期预后的关系，为临床诊疗提供参考。

材料与方法

1. 研究对象

采用回顾性方法，选取 2020年 1 月至 2022 年 1月宁波市医疗中心李惠利医院收治的271例可手术原发性肝癌患者，其中男性患者227例，女性患者44例，年龄16-86岁（中位年龄63岁/平均年龄：62）。纳入标准：（1）符合《原发性肝癌诊断规范》中原发性肝癌的诊断标准；（2）临床资料完整。排除标准：（1）合并免疫性疾病、代谢性疾病及其他感染性疾病；（2）合并严重心脑血管疾病；（3）合并其它恶性肿瘤。

2. 资料收集

收集患者的临床病历资料，包括年龄、性别、术前AFP、术前AFP-L3、术前PIVKA-Ⅱ、肿瘤分化程度、肿瘤病理学类型、肿瘤数目、肿瘤直径、有无肝硬化病史、有无乙肝病史、有无神经侵犯、有无肝包膜侵犯、MVI风险等级、手术切缘有无累及。

3. 分组

根据上述标准纳入271例患者中， 50例原发性肝癌患者AFP、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ血清表达为阴性，定义为三阴性组；221例原发性肝癌患者血清AFP、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ升高，定义为非三阴性组。

4. 治疗方法

所有患者均接受相应的手术治疗，手术方式包括开腹手术和腹腔镜下肝癌切除术，切除部位主要包括肝癌局部切除、肝叶部分切除术和半肝切除术。术后予以辅助治疗，治疗方式包括TACE和靶向治疗。

5. 随访观察

采用门诊随诊、住院复查随诊、对患者或患者知情家属进行电话随访等方式，以入院治疗日期为起点，随访至术后1年、死亡时间或肿瘤复发时间，肿瘤复发时间指术后随访中出现肿瘤局部复发或远处转移的影像学证据，肿瘤复发或死亡时间以月计算。

6. 统计学分析

运用SPSS26.0对收集的数据进行处理。样本的临床资料中单因素分析采用χ2检验及费舍尔精确概率检验，多因素分析采用Cox多因素分析回归模型。患者的生存情况用Kaplan-Meier方法分析，以log-rank检验进行比较。P < 0.05表示差异具有统计学意义。

结果

1. 患者一般资料

271例原发性肝癌患者中，有经病理证实的肝细胞癌（HCC）患者250例（92.3%），胆管细胞癌患者19例（7.0%），混合型肝细胞-胆管细胞癌2例（0.7%）。所有患者中'三阴性'肝癌患者有50例（18.5%），'非三阴性'肝癌患者221例(81.5%)。

2. 三阴性肝癌的临床特征

单因素分析显示，肿瘤病理类型、有无神经侵犯、MVI风险等级、肿瘤数目是影响患者早期预后的相关因素(P < 0.05)。两者最显著的差异之一是有11例(22.0%)胆管细胞癌患者表现为'三阴性'肝癌。

3. 三阴性肝癌的复发情况

至随访截止全组随访时间均为1年，共有109例患者出现复发及死亡。总体上，三阴性肝癌的1年DFS高于非三阴性肝癌患者，但两者没有显著差异(P > 0.05)。

4. 多因素分析

进一步多因素分析显示，肿瘤病理类型、有无神经侵犯、MVI风险等级和肿瘤数目是影响PLC患者肝切除术后早期预后的独立危险因素（P < 0.05）。

讨论

本研究旨在探讨血清AFP、AFP-L3和PIVKA-Ⅱ的表达水平与原发性肝癌患者肝切除术后早期预后的关系。通过对271例PLC患者进行回顾性调查，我们发现其中50例患者表现为'三阴性'肝癌，占总样本的18.5%。在这些'三阴性'肝癌患者中，AFP、AFP-L3和PIVKA-Ⅱ的表达水平均为阴性。此外，我们还观察到肿瘤病理类型、有无神经侵犯、MVI风险等级和肿瘤数目等因素与患者早期预后存在相关性。

在随访观察中，我们发现三阴性肝癌患者的1年无病生存期（DFS）高于非三阴性肝癌患者，但两者之间没有显著差异。此外，我们还分析了复发情况，发现在术后1年内，有一部分患者出现了复发和死亡。进一步分析显示，非三阴性肝癌患者的复发率为X%，而三阴性肝癌患者的复发率为X%，两者之间差异是否具有统计学意义需要进一步研究。

结论

本研究结果表明，在原发性肝癌患者中存在一部分患者表现为'三阴性'肝癌，其血清AFP、AFP-L3和PIVKA-Ⅱ的表达水平为阴性。此外，肿瘤病理类型、有无神经侵犯、MVI风险等级和肿瘤数目等因素可能影响患者早期预后。然而，血清AFP、AFP-L3和PIVKA-Ⅱ的表达水平对肝切除手术后的早期预后情况的影响仍不明确，需要进一步的研究来验证我们的结果。

参考文献

[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.

[2] Cillo U, Vitale A, Gragnaniello C, et al. Treatment strategy for hepatocellular carcinoma: What is new? World J Gastroenterol. 2019;25(10):1169-1184.

[3] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1):182-236.

[4] Weizman A, Markowitz J, Cohen-Naftaly M, et al. Triple-negative hepatocellular carcinoma: clinicopathological characteristics and outcome. Liver Int. 2021;41(3):545-55