DNA去甲基化机制：被动与主动两种途径

DNA去甲基化过程一部分是通过DNA维持甲基化DNMT1的失控而被动发生，一部分为主动发生[25]。最初发现的DNA主动去甲基化机制是通过5mC在胞嘧啶核苷脱氨酶/载脂蛋白B mRNA编辑复合物（AID/APOBEC）的作用下脱掉氨基并羟化后变为胸腺嘧啶，产生的G/T突变再由碱基切除修复（base-excision repair，BER）通路修正[26]。Aid敲除的小鼠可以存活并且具有正常生育功能，也提示另外存在机制参与DNA主动去甲基化。Rao团队的研究揭示了转位酶TET在主动去甲基化过程中的作用[27]。5mC在TET酶的作用下先羟化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）[28]，再迭代氧化为5-甲酰基胞嘧啶（5-fC）[29]和5-羧基胞嘧啶（5-caC）[30]，最后在胸腺嘧啶-DNA-糖基化酶（TDG）催化下进行碱基切除和DNA碱基切除修复（BER），从而恢复到无甲基状态[31]。总结DNA甲基化和去甲基化机制如图1-1所示，DNA去甲基化过程包括被动发生和主动发生两部分。被动发生是由于DNA维持甲基化酶DNMT1的失控导致的。主动发生是通过5mC在AID/APOBEC复合物的作用下脱氨酶和羟化，生成胸腺嘧啶，然后通过碱基切除修复通路修正G/T突变。此外，研究还发现转位酶TET在主动去甲基化过程中起着重要作用。TET酶能够将5mC羟化为5hmC，然后进一步氧化为5-fC和5-caC。最后，通过胸腺嘧啶-DNA-糖基化酶（TDG）催化的碱基切除和DNA碱基切除修复，将DNA恢复到无甲基状态。