表观遗传学是什么？DNA甲基化机制解析

表观遗传学是相对于传统遗传学而言的一个概念，用于研究在不改变DNA序列的情况下，基因表达如何发生可遗传的变化。它最早由Waddington于1939年提出，当时认为其研究的是基因型如何影响表型的过程[1]。与传统遗传学研究基因序列变化引起的遗传物质改变不同，表观遗传学关注的是基因核苷酸序列不变情况下的可遗传变化。

表观遗传学的主要内容包括：

DNA甲基化* 组蛋白修饰* 非编码RNA调控* 染色质重构

DNA甲基化

其中，DNA甲基化是一种普遍存在于真核和原核生物中的表观遗传修饰，也是哺乳动物中研究最深入的一种[3]。DNA甲基化主要发生在胞嘧啶C5位、N4位以及腺嘌呤N6位[4]。

早在1925年，即DNA双螺旋结构发现之前的28年，Johnson和Cokel就在结核杆菌中首次发现了胞嘧啶C5位的甲基化[5]。随后，Wyatt在动植物的DNA中鉴定出了5mC，并证明其是遗传物质的组成部分[6]。

原核生物中的DNA甲基化

原核生物中最主要存在的甲基化类型是6mA[7]。早在1952年，就发现细菌中的DNA甲基化可以抵抗外源病毒感染[8, 9]。后续研究揭示了6mA作为区分宿主DNA（具有甲基化修饰）和入侵者DNA（没有甲基化修饰）的标志，在限制性修饰系统降解外源DNA时，能保护细菌基因组不被错误降解[9]。此外，6mA还参与了DNA复制、错配后修饰和基因表达等调控[10]。

真核生物中的DNA甲基化

与原核生物不同，真核生物中最主要存在的DNA甲基化修饰位于胞嘧啶C5位，5mC也是研究最为广泛和深入的DNA甲基化修饰。

随着物种由低等生物向高等生物的进化，DNA甲基化水平逐渐增加。例如，在线虫和酵母中，5mC的比例分别低于0.0002%和0.03%[11]，而在人类基因组中，5mC含量约占全基因组的1.5%，占所有胞嘧啶的4-5%[12]。

总而言之，DNA甲基化作为一种重要的表观遗传修饰，在基因表达调控、细胞发育、疾病发生等方面都发挥着至关重要的作用。