启动子选择性使用与癌症发生的关系

INR元件广泛存在于TSS序列[57], 大约存在于一半人类核心启动子中, 并且能够被TFIID和其他转录因子(如YY1)所识别[58]。

以往的研究表明, 基因的多个启动子的选择性使用与癌症密切相关(见表1-3)。当MYC的调控机制发生改变时, 就会出现由选择性启动子引起的癌症。MYC的表达由两个紧密相邻但独立调控的启动子控制。在正常组织中, 下游启动子P2是主要的启动子, 其转录产生的mRNA占MYC整体mRNA的75% ~ 90%, 而上游启动子P1产生的mRNA仅占整体MYC mRNA的10% ~ 25%。然而在Burkitt淋巴瘤细胞中, MYC基因座的扩增以及染色体2、14或22上免疫球蛋白增强子元件的插入会导致上游启动子P1异常激活, 从而使50% ~ 90%的MYC mRNA来源于P1启动子[82]。

另一个经典的例子是RASSF1基因(见图1-1), 其启动子的选择性使用可以导致编码RASSF1A和RASSF1C两种不同蛋白亚型的产生。其中RASSF1A是人类癌症中最常见的失活肿瘤抑制因子之一[83], 具有调节细胞周期、促进凋亡和DNA修复等肿瘤抑制作用。而在乳腺癌[84]和肺癌[85]中, RASSF1C的转录增加则表现出促进细胞增殖、上皮间质转化、侵袭和迁移等功能[86, 87]。