直肠癌新辅助治疗：进展与展望

直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，以往被认为是一种对放射治疗不敏感的肿瘤，治疗手段以单一外科治疗为主。这种观点在最近二十年里有所改变，越来越多研究发现术前同步放化疗治疗局部进展期直肠癌可以使肿瘤退缩，不仅提高了局部肿瘤控制率，甚至可增加保留肛门括约肌的机会，已成为NCCN及ESMO指南常规推荐的综合治疗重要方式。对于局部晚期直肠癌，新辅助放化疗的最初目的是减少局部复发，但是PCR率较低，远处转移成为治疗主要失败模式。随着新辅助化疗方案的逐步优化，患者肿瘤的退缩疗效逐步提高，增加了器官保留，减少了远处转移。因此，局部晚期直肠癌的新辅助治疗已由以局部控制复发为主的时代转化为以提高肿瘤退缩，提高器官保留，增加长期生存的时代。

目前强化新辅助治疗的方向有两个，第一是增加新辅助治疗的药物种类。既往研究尝试在5-Fu/卡培他滨的基础上采用更为强烈的新辅助化疗方案，以期获得更佳疗效。奥沙利铂作为一种放射增敏剂已经成为新辅助化疗方案的重要药物。既往研究证明，围手术期含奥沙利铂的化疗联合术前放射治疗的三明治方案获得良好的肿瘤退缩和局部控制率。PRODIGE 23研究进一步表明新辅助治疗FOLFOXIR三药联合CRT（类TNT方案）能显著提高ypCR率、DFS和MFS，打破了直肠癌新辅助治疗未能改善患者生存率的困局，为新辅助治疗提供了更有效的选择。免疫治疗作为恶性肿瘤的新型治疗方法，近年来取得了突破性的进展。加入PD-1抑制剂阻断PD-1/PD-L1 的结合对促进T细胞的活化，增强其对肿瘤细胞杀伤作用有着非常重要的治疗意义。VOLTAGE-A研究， NSABPFR-2研究以及PANDORA研究在长程放化疗的基础上联合PD-1免疫治疗，CR率可达30%以上。在短程放疗联合免疫治疗方面，虽然已公布的结果的临床试验的数目不多，但均显示出超高的肿瘤退缩疗效，pCR率可达37.5%-57.%。因此，增加新辅助治疗的药物种类有助于提高肿瘤完全缓解率，为直肠癌保留器官提供了有利条件。

第二个趋势是降低术后化疗的剂量或直接将术后全量化疗术前前移，也就是全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）。一方面它提高全身治疗的剂量强度，有助于肿瘤退缩，最大概率获得W&W的机会，为低位直肠癌器官功能保全提供了目前最佳的治疗模式。另一方面TNT能够保证围手术期化疗的完成度，从而改善了LARC的无病生存率。RAPIDO和OPRA研究均显示所有研究中治疗组的新辅助化疗完成度都非常好，TNT治疗后获临床完全缓解后施行的WW策略为很高比例的患者实现了器官保留，且不影响生存率。增加了免疫治疗的TNT模式更进一步提高了直肠癌肿瘤的完全缓解率。北美NRG-GI002研究表明FOLFOX化疗序贯长程放化疗联合卡培他滨和帕博利珠单抗治疗后pCR率为31.9%，cCR率为13.9%，pCR+cCR高达44%。北京大学肿瘤医院的PKUCH04研究，25例高危LARC患者先接受3程CapOX化疗联合Camerelizumab治疗，再行长程放化疗，再序贯2程CapOX化疗，最后行TME手术或者采取W&W策略，结果提示pCR率为33.5%（7/21）,MPR率71.4%（15/21）,另外4人新辅助治疗后达到cCR或者near-cCR，最终选择W&W策略。因此，免疫+化疗+放疗的全程新辅助治疗将最大限度地达到肿瘤完全缓解，为直肠癌保留器官的患者创造最大限度的条件。

为了进一步增加新辅助治疗的强度，争取肿瘤的最大退缩，我们拟开展一项II期前瞻性临床研究，在pMMR局部晚期低位直肠癌中探索PD-1单克隆抗体和FOLFOXIRI化疗联合适形调强放疗全程新辅助治疗的有效性和治疗安全性。研究成果将有可能为优化局部进展期直肠癌新辅助治疗开辟新的治疗模式。

总结：

• 新辅助放化疗治疗局部进展期直肠癌可以使肿瘤退缩，提高局部肿瘤控制率，增加保留肛门括约肌的机会，并提高长期生存率。
• 增加新辅助治疗的药物种类，如奥沙利铂和PD-1抑制剂，可以提高肿瘤退缩疗效和完全缓解率。
• 全程新辅助治疗（TNT）可以降低术后化疗的剂量或将术后全量化疗术前前移，提高全身治疗的剂量强度，保证围手术期化疗的完成度，并提高无病生存率。
• 免疫+化疗+放疗的全程新辅助治疗可以最大限度地达到肿瘤完全缓解，为直肠癌保留器官的患者创造最大限度的条件。
• 进一步研究PD-1单克隆抗体和FOLFOXIRI化疗联合适形调强放疗全程新辅助治疗的有效性和治疗安全性，有望开辟新的治疗模式。