肝细胞癌（HCC）的诊断与治疗进展

肝细胞癌的诊断与治疗进展

肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年上升。近年来，随着对HCC发病机制研究的深入以及诊疗技术的进步，HCC的诊断和治疗取得了一定的进展。本文将对HCC的分子分型、临床特征、治疗方法以及早期诊断标志物研究进展进行综述。

HCC的分子分型和临床特征

根据分子分型，HCC可分为增生型和非增生型[27]。增生型HCC最常见于乙肝病毒（HBV）感染患者，其临床特征包括高血清甲胎蛋白（AFP）水平、低细胞分化程度、频繁的微血管侵犯，以及切除后较高的复发风险和较低的生存率[13]。在增生型HCC中，大部分患者存在Ras-MAPK、AKT-mTOR等信号通路的级联激活。此外，增生型HCC染色质不稳定，常伴有TP53的突变和FGF19、CCND1的扩增[3, 13]，并且还富含肝干细胞标志物EpCAM的表达[28]。而非增生型HCC则具有更多CTNNB1突变及经典Wnt信号通路的激活[3, 15]。与增生型HCC相比，非增生型HCC的基因表达模式与正常肝细胞类似，预后较好。

HCC的治疗方法

HCC早期患者的治疗以手术切除为主，而中晚期HCC的治疗方式则包括射频消融术、血管介入治疗和肝移植等[2]。随着近几十年医学的快速发展，放化疗、免疫治疗、分子靶向治疗等多种方式也逐渐出现在HCC的治疗方案中，HCC治疗也从局部治疗发展为综合治疗[3, 29]。

HCC早期诊断的挑战

肝区疼痛通常为HCC的首发症状，但由于发病隐匿且症状不典型，大多数患者在首次诊断时已处于HCC的晚期阶段，只有约20% ~ 30%的患者有机会获得有效治疗[30]。在过去的几十年中，HCC从早期阶段到晚期阶段的治疗方法都得到了进展[31]，但是HCC患者的预后在世界范围内仍然较差，5年生存率在5% ~ 30%之间[32]。目前，早发现、早诊断仍是降低HCC死亡率最有效的方法。

HCC的早期诊断标志物

肝恶性结节由肝动脉的血液供血，而良性病变（再生性和增生性结节）由门静脉系统的分支供血。基于此特征，在临床上通常采用增强CT或MRI来对HCC明确诊断。在诊断直径大于1 cm的HCC时，特异性高于90%，敏感性在66% ~ 82%之间[33]。肝脏超声检查和血清AFP检测是HCC早期筛查的主要方式。在操作专业的前提下，超声检测HCC的平均灵敏度为84%，但其检测早期HCC的灵敏度仅有47%[34]。此外，超声检测结果的准确度极大程度受到操作者水平的影响，并且患者体型的差异和配合度也会导致不同程度的胸肺检测盲区。自1964年在HCC患者的血清中发现AFP以来[35]，AFP一直被认为是评估HCC最有用的生物标志物。AFP的筛查功能及其最佳阈值的选择取决于受测人群中HCC的患病率。但是即使以阈值血清浓度20 ng/mL为临界值，其诊断的敏感性也只有62.4%[36]。可见AFP对于早期诊断HCC的敏感性并不高，并且容易受到炎症、性别和肝病类型的影响[37]，这也导致了其在临床的实用性一直受到挑战。

除了AFP外，HCC血清诊断标志物还包括AFP-L3、DCP、GPC3、OPN、GP73等。在这些诊断指标中，SCCA具有较高敏感性（89%），但其特异性却只有50%[38]。AFP-L3虽然具有较好的特异性（97%），但敏感性却仅有34%[39]。就目前的数据表明，在HCC早期发展阶段没有一种生物标志物具有最佳的诊断敏感性和特异性。

为了进一步优化早期HCC检测的敏感性和特异性，目前常用的手段是组合生物标志物。GALAD是迄今为止研究最深入的生物标志物组合之一，其由性别、年龄、AFP-L3、AFP和DCP构成[40]。在一项涉及6834名患者（2430名HCC和4404名慢性肝病患者）的研究中，GALAD对早期HCC检测的敏感度只能达到60%至80%，会遗漏了大约30%潜在可治愈的HCC[41]。

在外周血样本中检测肿瘤细胞释放的游离DNA（ctDNA），是另一种有前景的生物标志物。在一项包含146名患者（95名HCC和51名肝硬化）的II期研究中，利用随机森林回归算法构建的DNA甲基化诊断模型可获得95%敏感性和92%特异性，可用于早期HCC的检测[42]。但因为尚不清楚是否会在早期肿瘤患者中发现足够数量的ctDNA，所以该方法仍处于监测评估的早期阶段。

总结与展望

总之，在HCC早期诊断中，目前没有得到能够应用于临床的优秀诊断指标，因此对于HCC诊断和预后指标仍需进一步研究[43]。未来的研究方向包括：寻找新的HCC特异性生物标志物，开发更灵敏、特异的检测方法，以及构建基于多指标联合诊断模型等。