肝癌：全球重大公共卫生挑战，了解发病原因及最新研究

肝癌是全球第六最常见的癌症，其在全球癌症死亡率中排名第四[1]，对公共卫生构成重大挑战。根据世界卫生组织的最新年度预测，到2030年，肝癌将导致超过100万人死亡[2]。中国是新发肝癌病例最多的国家，2020年我国新发肝癌约有41万人，占全球新发肝癌的45.3%。在整体癌症发病率中，中国的肝癌发病率排名第五，死亡率排名第二[3]。

乙型肝炎病毒（HBV）感染是中国最主要的肝癌发病原因。HBV可以整合到宿主基因组中，激活癌基因，参与了从肝炎、肝硬化到肝癌的疾病进程。即使在没有肝硬化的情况下，HBV仍然会增加患肝癌的风险[4]。其他肝癌的危险因素包括丙型肝炎病毒（HCV）感染[5]、摄入黄曲霉菌[6]、酒精和酒精性肝病[7]、肝硬化和肝癌的遗传家族史。此外，与代谢综合征或糖尿病相关的非酒精性脂肪肝也逐渐成为肝癌的常见危险因素[8]。

原发性肝癌主要分为肝细胞癌（HCC）和肝内胆管细胞癌（ICC）两种组织类型。它们在发病机制、病理组织学、肿瘤生物学行为、治疗方式以及预后方面存在较大差异。其中，HCC是原发性肝癌中最常见的组织学类型，约占肝癌发病率的90%[9]。肝脏的慢性炎症会导致肝细胞发生表观修饰和遗传方面的改变，使得细胞具备增殖和侵袭能力，从而获得生存优势，最终逐步发展为HCC。例如，在大部分HCC的恶性转化中，端粒酶TERT的启动子突变[10]、HBV的插入[11]或扩增[12]等机制会导致TERT的过度表达[13]。在HCC中，细胞周期通路的12%~48%会因为TP53基因的频繁突变而改变[13-15]。其他影响HCC发生和进展的基因突变或扩增还包括CTNNB1[16]、FGF19[17]、TSC1/TSC2[12, 15]、MYC[18]等。HCC的表观修饰改变包括DNA甲基化状态的改变、组蛋白甲基化和乙酰化的改变，以及染色体三维结构的变异[19]。以往的研究表明，抑癌基因SOCS1[20]、HHIP[21]、CDKN2A[22]、APC[23]、TIMP3[24]等的表达受到DNA高甲基化的抑制，而原癌基因IGF2[25]、SPINK1[26]等的表达则受到DNA低甲基化的激活。