CAR-T 细胞疗法的耐药机制: 挑战与策略

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法是一种新兴的 B 细胞恶性肿瘤疗法，已在临床上取得了显著的成功。CAR-T 细胞疗法可以有效地治疗复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤，例如 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、套细胞淋巴瘤 (MCL)、滤泡淋巴瘤 (FL) 和多发性骨髓瘤 (MM)。

尽管 CAR-T 细胞疗法前景广阔，但仍有相当一部分患者出现原发性或继发性耐药，这对该疗法的长期疗效构成了重大挑战 [1]。

CAR-T 细胞疗法的耐药机制

CAR-T 细胞免疫疗法的耐药机制复杂多样，可能涉及 CAR-T 细胞本身、肿瘤微环境以及癌细胞 (表 1) [2]。

本综述重点关注癌细胞对 CAR-T 细胞疗法的内在耐药机制，主要包括以下几个方面：

靶抗原丢失: 癌细胞可以通过抗原降解、突变或抗原表位掩蔽等方式，导致 CAR-T 细胞无法识别和结合肿瘤细胞。* 抑制性受体表达: 癌细胞上调表达抑制性受体，例如 PD-L1、CTLA-4 和 TIM-3 等，通过与 CAR-T 细胞表面的相应配体结合，抑制 CAR-T 细胞的活化和杀伤功能。* 缺乏共刺激配体: CAR-T 细胞的完全活化需要共刺激信号。癌细胞下调表达共刺激配体，例如 CD80 和 CD86 等，导致 CAR-T 细胞无法获得足够的共刺激信号，从而降低 CAR-T 细胞的增殖和存活能力。* 免疫杀伤抵抗: 癌细胞可以通过多种机制抵抗 CAR-T 细胞介导的免疫杀伤，例如上调抗凋亡蛋白表达、下调死亡受体表达、分泌免疫抑制因子等。

克服 CAR-T 细胞耐药的策略

为了克服 CAR-T 细胞耐药，目前正在探索多种策略 (表 2)，包括：

开发针对不同抗原的 CAR-T 细胞: 通过设计靶向多种肿瘤抗原的 CAR-T 细胞，可以降低肿瘤细胞因抗原丢失而产生耐药的可能性。* 联合应用免疫检查点抑制剂: 免疫检查点抑制剂可以阻断抑制性受体与其配体的结合，恢复 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性。* 工程化改造 CAR-T 细胞: 通过基因编辑技术，可以改造 CAR-T 细胞，例如敲除抑制性受体基因、插入共刺激配体基因等，提高 CAR-T 细胞的抗肿瘤 efficacy。* 联合其他治疗手段: 将 CAR-T 细胞疗法与化疗、放疗、靶向治疗等其他治疗手段联合应用，可以协同杀伤肿瘤细胞，提高治疗效果。

结论

CAR-T 细胞疗法是一种很有前景的 B 细胞恶性肿瘤治疗方法，但耐药性是一个亟待解决的问题。深入了解 CAR-T 细胞耐药机制，并开发有效的克服策略，对于提高 CAR-T 细胞疗法的 efficacy，延长患者生存期至关重要。