请帮我翻译 Discussion Stress urinary incontinence SUI is regarded as an intractable disorder precipitated by the failure of urethral closure function and exerts a tremendous burden on populations and hea

讨论 应激性尿失禁（SUI）被认为是一种难以治疗的疾病，由于尿道关闭功能失常引起，对全球人口和医疗设施造成巨大负担[36]。ECM产生的改变是SUI发病率和患病率的重要候选因素[37]。同时，我们同行的艰苦工作表明，由于其调节炎症反应、免疫行为、细胞代谢和基因活性的能力，Nampt参与了众多疾病的发生[38]。有趣的是，先前曾表明Nampt过表达会增强ECM降解，从而促进病理损伤[39]。在本研究中，我们阐明了Nampt沉默增强SUI成纤维细胞自噬并抑制ECM降解。我们的研究是首次揭示了Nampt沉默对通过增强自噬抑制SUI成纤维细胞ECM降解的影响。

此外，我们采用了一种新颖的方法来探索SUI成纤维细胞中的调节因子及其下游机制，旨在改善对SUI的诊断和治疗方法。衰老过程被广泛认为是SUI的发病因素之一[40]。同时，由于Nampt对细胞代谢行为、细胞死亡和重编程的调节作用，它也被认为是参与衰老相关疾病的因素[41]。在本研究中，我们注意到Nampt在SUI患者和VD诱导的SUI大鼠模型中高表达。我们进一步从非SUI患者中分离出成纤维细胞，并用IL-1β处理它们，探讨Nampt在SUI中的特定作用，并发现Nampt在IL-1β处理的成纤维细胞中过表达。另外，先前曾表明，IL-1β激活的Nampt表达会抑制关节软骨细胞分化并增加骨关节炎的发生[42]。同样，另一项研究表明，由IL-1β处理诱导的Nampt在牙周炎成纤维细胞中过表达，并进一步促进炎症反应和牙槽骨破坏[32]。总的来说，这些证据提示了Nampt对SUI成纤维细胞的负面影响。

最近的研究表明，ECM的降解和产生可以通过破坏细胞结构和能量代谢行为而加剧SUI[19]。此外，Nampt被认为是调节细胞生物学行为和增强ECM重塑的因素，从而增加心血管系统内皮损伤[43]。因此，为了进一步阐明Nampt在SUI成纤维细胞中的ECM降解作用，我们注射LV-sh-Nampt到IL-1β处理的成纤维细胞中，下调Nampt表达，并发现Nampt沉默导致COL1A、ACAN和TIMP-1的表达增加，MMP-2和MMP-9的表达下降。一致地，另一项先前的研究表明，Nampt缺乏与TIMP-1的激活有关，并且可以进一步用于预测糖尿病肾病成纤维细胞的ECM产生减缓[11]。Peiro C等人进行的研究表明，Nampt可以增强MMP-2和MMP-9的表达，同时抑制TIMP-1水平，从而破坏孕期高血压患者的ECM代谢和防御[44]。总的来说，这些发现和证据表明，Nampt沉默可以抑制IL-1β诱导的SUI成纤维细胞ECM降解。

另一方面，Nampt耗竭也与自噬增强有关，从而导致脓毒症诱导的急性肺损伤减少[45]。自噬的自我降解机制通过催化老化细胞丢失和消除过剩或受损基因，参与各种病理过程[46]。此外，自噬先前与有限ECM产生和促进椎间盘退行性反应的抗衰老功能相关[47]。因此，我们探讨了Nampt在SUI成纤维细胞中调节自噬的机制，并发现Nampt沉默导致自噬改善，表现为LC3 II/I比例和Beclin-1表达水平升高。同样，先前的研究已经注意到，Nampt蛋白水平的抑制会导致LC3水平升高，这是自噬的一个众所周知的指标[48]。此外，先前曾表明，Nampt敲除可以通过提高Beclin-1水平来增强自噬，这与我们的发现非常一致[49]。总的来说，上述证据表明，Nampt沉默对IL-1β处理的SUI成纤维细胞自噬具有抑制作用。

此外，为了验证自噬在Nampt调节SUI成纤维细胞ECM降解机制中的作用，我们在Nampt沉默处理的成纤维细胞中使用3-MA抑制自噬，发现自噬抑制与细胞中COL1A、ACAN和TIMP-1的表达下降以及MMP-2和MMP-9的表达增加有关。此外，另一项研究强调，在促进自噬的条件下，COL2A和ACAN的表达也会相应激活，这强调了COL2A、ACAN表达和自噬之间的正相关性[50]。同时，在患有子宫内膜异位症的患者中，自噬水平降低伴随MMP-2表达升高[51]。值得注意的是，先前曾表明，Nampt可以增强ECM降解蛋白的表达，并减缓自噬[20]。总之，可以合理地认为抑制自噬会削弱Nampt沉默对IL-1β诱导的SUI成纤维细胞ECM降解的抑制作用。然而，作为首项探索Nampt在SUI中作用的研究，我们的大多数实验都是在细胞水平上进行的，缺乏自噬的组织学检测。此外，我们没有进行足够的增益/失去功能实验。尽管如此，我们将在未来的努力中通过体内实验来定义Nampt在SUI中的作用